Revolution Medicines (RVMD), RAS bağımlı kanserler için yenilikçi ilaçlar geliştiren küresel bir onkoloji şirketi, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) RASONQUE (daraxonrasib) adlı günde bir kez alınan oral tabletini, daha önce en az bir sistemik tedavi almış veya çoklu ajanlı sistemik tedaviye uygun olmayan metastatik pankreas adenokarsinomu (PDAC) olan yetişkinlerin tedavisi için onayladığını duyurdu. RASONQUE, RAS(ON) çoklu-selektif ve mutasyon-selektif inhibitörlerden oluşan yeni bir ilaç sınıfında onaylanan ilk hedefe yönelik kanser ilacı oldu.
Pankreas kanseri, genellikle geç teşhis edilen, agresif seyreden ve geleneksel tedavilere sınırlı yanıt veren en zorlu malignitelerden biri olarak biliniyor. İnsan hücrelerinde büyüme kontrol anahtarı olan RAS, pankreas kanserinin başlıca nedeni olarak öne çıkıyor ve bu hastalık aşırı RAS sinyaliyle karakterize ediliyor. RASONQUE onayı, tümöründe RAS mutasyonu tespit edilen veya edilmeyen metastatik PDAC’li yetişkinler için geçerli olup, eşlik eden bir tanı testi gerektirmiyor.
Revolution Medicines CEO’su ve yönetim kurulu başkanı Mark A. Goldsmith, FDA onayının pankreas kanseri hastaları ve onkoloji alanı için önemli bir adım olduğunu belirtti. Goldsmith, “İlk kez, hastalar pankreas kanserinin ana nedeni olan RAS’ı doğrudan hedefleyen onaylı bir ilaca sahip. Küresel Faz 3 çalışmasının çarpıcı sonuçları, RASONQUE’un metastatik pankreas kanseri hastaları için yeni standart tedavi olmasını sağlayacak. Bu onay, pankreas kanseri ve diğer birçok kanserin ana tetikleyicisini hedefleyen çoklu-selektif ve mutasyon-selektif yaklaşımları içeren iddialı RAS(ON) inhibitör stratejimizi de doğruluyor. RASONQUE’un erişimini artırmak için küresel düzenleyici otoritelerle görüşmelerimiz sürüyor.” dedi.
Pankreas Kanseri Eylem Ağı (PanCAN) baş bilimsel ve tıbbi yetkilisi Anna Berkenblit, bu onayın pankreas kanseriyle mücadelede bugüne kadarki en önemli ilerleme olduğunu vurguladı. Berkenblit, “Bu ilaç, hastalara sevdikleriyle daha fazla zaman geçirme, daha iyi bir yaşam kalitesi ve araştırmaların daha büyük ilerlemelere yol açabileceği umudunu sunacak. Ayrıca, oral bir ilaç, standart intravenöz kemoterapiye kıyasla daha az zahmetli bir tedavi deneyimi sağlayabilir. PanCAN olarak, RASONQUE doktorlar tarafından reçete edilebildiği için hastaları ve bakım verenleri hak ettikleri tedaviye ulaşmaları için bilgilendirmeye devam edeceğiz.” ifadelerini kullandı.
Dana-Farber Kanser Enstitüsü Pankreas Kanseri Araştırma Merkezi direktörü ve RASolute 302 çalışmasının baş araştırmacısı Brian M. Wolpin ise, daraxonrasib’in, daha önce en az bir sistemik tedavi almış veya çoklu ajanlı sistemik tedaviye uygun olmayan metastatik pankreas kanserli yetişkinler için yeni bir standart tedavi olma potansiyeline sahip olduğunu belirtti. Wolpin, “On yıllardır, RAS pankreas kanserinin ana tetikleyicisi ve potansiyel ilaç hedefi olmasına rağmen, doktorlar çoğunlukla intravenöz sitotoksik kemoterapiye güveniyordu. Bu onay, RAS’ın doğrudan inhibe edilmesinin hastalar için önemli bir fark yaratabileceğini gösteriyor ve metastatik pankreas kanseri tedavisinde kritik bir yeni yaklaşım sunuyor.” dedi.
RASolute 302: FDA Onayını Destekleyen Faz 3 Klinik Çalışma Sonuçları
RASONQUE’un FDA onayı, daha önce tedavi görmüş metastatik PDAC hastalarında RASONQUE ile araştırmacı seçimi sitotoksik kemoterapinin karşılaştırıldığı küresel, randomize Faz 3 RASolute 302 çalışmasının verilerine dayanıyor. Çalışma, hem RAS G12 mutasyonlu popülasyonda hem de tüm niyetli tedavi (ITT) popülasyonunda (tümöründe RAS mutasyonu olan veya olmayan hastalar) birincil ve kilit ikincil sonlanım noktalarına ulaştı. RASolute 302 sonuçları, 2026 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Yıllık Toplantısı’nda sunuldu ve eş zamanlı olarak The New England Journal of Medicine’da yayımlandı.
ITT popülasyonunda, RASONQUE kemoterapiye kıyasla ölüm riskini yüzde 60 oranında azalttı (HR: 0,40; %95 GA: 0,30–0,53; p<0,0001). Medyan genel sağkalım, RASONQUE ile 13,2 ay (95% GA: 10,0–NE), kemoterapi ile 6,7 ay (95% GA: 5,8–8,0) olarak kaydedildi. RASONQUE, progresyonsuz sağkalımda da anlamlı iyileşme gösterdi (HR: 0,49; %95 GA: 0,38–0,64; p<0,0001). Medyan progresyonsuz sağkalım, RASONQUE ile 7,2 ay (95% GA: 5,7–7,5), kemoterapi ile 3,6 ay (95% GA: 2,9–4,2) oldu. Sonuçlar, RAS G12 popülasyonunda da genellikle tutarlıydı.
RASONQUE, yönetilebilir güvenlik ve olumlu bir tolere edilebilirlik profili sergiledi. RASONQUE ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen (yüzde 20 ve üzeri) yan etkiler arasında döküntü, ishal, stomatit, bulantı, kusma, karın ağrısı, ödem, iştah azalması ve kanama yer aldı.
Çalışmada ayrıca, metastatik PDAC hastalarının yaşadığı yüksek semptom yükü göz önünde bulundurularak, hasta tarafından bildirilen sonuçlar da değerlendirildi. RASONQUE alan hastalarda, kemoterapiye kıyasla genel sağlık durumu ve ağrı açısından bozulmaya kadar geçen sürede istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak anlamlı bir gecikme gözlendi. RASONQUE, genel sağlık durumu ve yaşam kalitesinin korunmasını uzattı; medyan bozulmaya kadar geçen süre 5,7 ay iken kemoterapide 2,6 ay oldu (HR=0,60; %95 GA: 0,46–0,79; p<0,001). Ayrıca, klinik olarak anlamlı ağrı kötüleşmesinde de gecikme sağladı; medyan süre RASONQUE ile 9,2 ay, kemoterapi ile 3,8 ay olarak kaydedildi (HR=0,51; %95 GA: 0,37–0,71; p<0,001).
RASONQUE ABD’de Kullanıma Sunuldu ve Hasta Destek Programı
Günde bir kez 300 mg oral ilaç olarak onaylanan RASONQUE, ABD’de doktorlar tarafından reçete edilebiliyor. Şirket ayrıca, RASONQUE reçete edilen hastalara yönelik kapsamlı (ON)Path programını başlattı. Bu program, hastaların sigorta, finansal destek ve tedavi eğitimi gibi konularda destek almasını sağlayarak ilaca erişim ve devamlılık konusunda yardımcı olmayı amaçlıyor. Detaylı bilgi RASONQUE.com adresinde bulunabilir.
Pankreas Adenokarsinomu Hakkında
Pankreas adenokarsinomu (PDAC), pankreas kanserinin en yaygın formu ve en zorlu malignitelerden biri olarak öne çıkıyor. ABD’de her yıl yaklaşık 55 bin kişiye PDAC tanısı konuluyor ve mevcut standart tedaviyle yılda 50 binden fazla kişi bu hastalıktan hayatını kaybediyor. Erken evre pankreas kanseri genellikle az veya hiç belirti vermediğinden, hastaların yaklaşık yüzde 80’i hastalık yayıldıktan sonra teşhis ediliyor ve tedavi seçenekleri daha sınırlı oluyor. Metastatik PDAC hastalarında beş yıllık göreli sağkalım oranı ABD’de yaklaşık yüzde 3 seviyesinde.
RASONQUE (daraxonrasib) Hakkında
RASONQUE, geniş bir yelpazedeki yaygın RAS genotiplerinin tetiklediği kanserleri hedef almak üzere tasarlanmış, oral, RAS(ON) çoklu-selektif, kovalent olmayan, üçlü kompleks inhibitörüdür. RASONQUE, hem vahşi tip hem de mutasyonlu RAS(ON) proteinleri ile bunların aşağı akış efektörleri arasındaki etkileşimi inhibe ederek RAS sinyalini baskılar.
RASONQUE, ABD FDA tarafından, daha önce en az bir sistemik tedavi almış veya çoklu ajanlı sistemik tedaviye uygun olmayan metastatik pankreas adenokarsinomu olan yetişkinlerin tedavisi için onaylandı ve PDAC ile metastatik RAS mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında küresel Faz 3 kayıt programı kapsamında geliştiriliyor.
RASONQUE, FDA Komiseri’nin Ulusal Öncelikli Kupon pilot programına seçildi. Bu program, ulusal sağlık önceliklerini ele alan ilaçların inceleme sürecini hızlandırmayı amaçlıyor. RASONQUE’un yeni ilaç başvurusu, FDA’in Project Orbis girişimine dahil edildi ve bu sayede onkoloji başvurularının uluslararası otoriteler tarafından eş zamanlı incelenmesi sağlanıyor. FDA, RASONQUE’a daha önce tedavi görmüş metastatik PDAC hastalarının tedavisi için Atılım Tedavi ve Yetim İlaç statüsü, ayrıca daha önce tedavi görmüş, lokal ileri veya metastatik NSCLC’de G12C dışı KRAS mutasyonları olan yetişkin hastaların tedavisi için de Atılım Tedavi statüsü verdi.
ABD dışında daraxonrasib, henüz hiçbir düzenleyici otorite tarafından onaylanmamış deneysel bir ajandır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) İnsan Kullanımı İçin Tıbbi Ürünler Komitesi, daraxonrasib’in aşamalı incelemesini başlattı. Bu sayede, tam pazarlama başvurusu yapılmadan önce veriler kademeli olarak değerlendirilebilecek. Daraxonrasib, pankreas kanseri için yetim ilaç statüsü ve EMA’nın Kanser İlaçları Pathfinder projesi kapsamında yüksek öncelikli statü aldı.
RASolute 302 Klinik Çalışması Hakkında
RASolute 302 (NCT06625320), daha önce tedavi görmüş metastatik pankreas adenokarsinomu (PDAC) hastalarında RASONQUE’un monoterapi olarak etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış küresel, randomize Faz 3 kayıt çalışmasıdır. Çalışmada hastalar, günde bir kez 300 mg oral RASONQUE veya dünya genelinde standart tedavi olarak kabul edilen dört farklı sitotoksik kemoterapi rejiminden birini almak üzere randomize edildi. Çalışmaya, RAS G12 mutasyonları (G12D, G12V, G12R gibi) dahil olmak üzere geniş bir RAS varyantı yelpazesine sahip metastatik PDAC hastaları ile tümöründe RAS mutasyonu tespit edilmeyen (vahşi tip) hastalar dahil edildi.
Çalışmanın birincil sonlanım noktaları, RECIST 1.1’e göre Kör Bağımsız Merkezi İnceleme ile değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve RAS G12 mutasyonlu tümörlere sahip hastalarda genel sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları arasında, tümöründe RAS mutasyonu olan ve olmayan tüm hastaları kapsayan niyetli tedavi popülasyonunda PFS ve genel sağkalım, objektif yanıt oranı, yanıt süresi ve hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesi yer aldı.
ABD Endikasyonu
RASONQUE, daha önce en az bir sistemik tedavi almış veya çoklu ajanlı sistemik tedaviye uygun olmayan metastatik pankreas adenokarsinomu olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.
Önemli Güvenlik Bilgileri
RASONQUE, aşağıdaki uyarı ve önlemlerle ilişkilidir: Dermatolojik ve yumuşak doku toksisitesi, stomatit ve ağız bozuklukları, ishal, gastrointestinal perforasyon, interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömonit ve embriyo-fetal toksisite.
Uyarılar ve Önlemler
Dermatolojik ve Yumuşak Doku Toksisitesi
RASONQUE, ciddi olabilen dermatolojik toksisiteye yol açabilir. Klinik bulgular arasında döküntü, kaşıntı, paronişi, kuru cilt ve cilt çatlakları yer alabilir. Pankreas adenokarsinomu hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, RASONQUE ile tedavi edilen hastaların yüzde 86’sında dermatolojik toksisite görülmüş, bunların yüzde 10’u 3. derece olarak kaydedilmiştir.
RASONQUE kullanırken dermatolojik veya yumuşak doku toksisitesi gelişen hastalar izlenmelidir. Orta-şiddetli dermatolojik reaksiyon riskini azaltmak için ilk dozdan önce profilaktik önlemler (ör. topikal kortikosteroidler, nemlendirici kremler, güneş kremi, oral antibiyotikler) alınmalıdır. Hastalara, RASONQUE kullanırken güneşe maruziyeti sınırlamaları tavsiye edilmelidir. Klinik olarak gerekli olduğunda destekleyici önlemler (ör. oral kortikosteroidler) başlatılmalı ve dermatoloji konsültasyonu düşünülmelidir. Şiddetine göre RASONQUE geçici olarak kesilmeli, doz azaltılmalı veya kalıcı olarak bırakılmalıdır.
Stomatit ve Ağız Bozuklukları
RASONQUE, ağız ülserleri ve oral mukozit dahil olmak üzere stomatite neden olabilir. Klinik çalışmalarda, pankreas adenokarsinomu hastalarının yüzde 57’sinde stomatit görülmüş, bunların yüzde 9’u 3. derece olarak kaydedilmiştir.
RASONQUE kullanırken stomatit belirti ve bulguları açısından hastalar izlenmelidir. Tedavi için steroid içeren ağız gargarası başlatılmalı ve diğer topikal tedaviler (ör. klorheksidin gargara, yüzde 2 lidokain viskoz) klinik olarak gerekli olduğunda uygulanmalıdır. Şiddetine göre RASONQUE geçici olarak kesilmeli, doz azaltılmalı veya kalıcı olarak bırakılmalıdır.
İshal
RASONQUE, ishal gelişimine yol açabilir. Klinik çalışmalarda, pankreas adenokarsinomu hastalarının yüzde 63’ünde ishal görülmüş, bunların yüzde 6’sı 3. derece olarak kaydedilmiştir.
İshal gelişirse, klinik olarak gerekli olduğunda antidiyareik tedavi uygulanmalıdır. Şiddetine göre RASONQUE geçici olarak kesilmeli, doz azaltılmalı veya kalıcı olarak bırakılmalıdır.
Gastrointestinal Perforasyon
RASONQUE, gastrointestinal perforasyona neden olabilir. Klinik çalışmalarda, pankreas adenokarsinomu hastalarının yüzde 0,9’unda gastrointestinal perforasyon görülmüş, bunların yüzde 0,5’i 3. derece, bir vaka 4. derece ve bir vaka ölümcül olarak kaydedilmiştir.
Hastalar gastrointestinal perforasyon açısından izlenmelidir. Gastrointestinal perforasyondan şüpheleniliyorsa RASONQUE geçici olarak kesilmelidir. Başka bir olası neden bulunamazsa doz azaltılmalı veya RASONQUE kalıcı olarak bırakılmalıdır.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD)/Pnömonit
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: stocktitan.net
