Klinik aşamadaki biyofarmasötik şirketi Corvus Pharmaceuticals (CRVS), T hücreli lenfoma hastalarında soquelitinib ile yürütülen Faz 1/1b çalışmasının hakemli nihai verilerinin yayımlandığını duyurdu. Amerikan Hematoloji Derneği’nin dergisi Blood’da yayımlanan makale, soquelitinib’in onkoloji ile bağışıklık ve inflamatuar hastalıklardaki geliştirme sürecini destekleyen klinik ve immünolojik verileri tıp camiasına sunuyor.
Corvus’un kurucu ortağı, başkanı ve CEO’su Dr. Richard A. Miller, Blood dergisinde yayımlanan bu verilerin soquelitinib bulgularını geniş bir klinisyen ve araştırmacı kitlesine ulaştırdığını belirtti. Miller, ileri evre, agresif ve tedavisi zor T hücreli lenfoma hastalarında soquelitinib’in iki yılı aşan süreyle korunan tam yanıtlar da dahil olmak üzere kalıcı yanıtlar sağladığını ve ortanca genel sağkalımın iki yılı geçtiğini ifade etti. Bu sonuçların mevcut tedavilere kıyasla olumlu olduğunu ve nüks/tedaviye dirençli PTCL’de devam eden Faz 3 kayıt çalışmasının gerekçesini oluşturduğunu vurguladı. Hakemli veriler, soquelitinib’in seçici ITK inhibisyonu yoluyla Th1 yönelimi sağladığını ve Th2 ile Th17 farklılaşmasını engellediğini de ortaya koyuyor. Miller, bu verilerin soquelitinib’in bağışıklık ve inflamatuar hastalıklarda geniş potansiyelini desteklediğini, atopik dermatitte devam eden SIERRA1 Faz 2 çalışması ile hidradenitis suppurativa ve astımda planlanan çalışmaların da bu stratejiyi güçlendirdiğini belirtti.
Faz 1/1b çalışmasında, farklı T hücreli lenfoma türlerine sahip, yoğun şekilde tedavi görmüş 75 hasta (doz artırımı bölümünde 27, doz genişletme bölümünde 48) yer aldı. Bu alt tipler arasında periferik T hücreli lenfoma (PTCL), T foliküler yardımcı hücreli lenfoma (TFHC), doğal öldürücü hücreli T hücreli lenfoma (NKTCL), kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL), anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL) ve erişkin T hücreli lenfoma/lösemi (ATLL) bulunuyor. Hastaların önceki tedavi sayısının ortancası üç (aralık 1-18) olup, yalnızca yüzde 31’i son tedavisine objektif yanıt vermişti. Doz artırımı bölümünde hastalara günde iki kez 100 mg, 200 mg, 400 mg veya 600 mg soquelitinib verildi; biyobelirteç çalışmalarında 200 mg ve üzeri dozların ITK hedefinin tam işgalini sağladığı gösterildiği için doz genişletme bölümünde 200 mg günde iki kez dozu seçildi.
Soquelitinib, 600 mg’a kadar tüm doz gruplarında iyi tolere edildi; doz sınırlayıcı toksisite, ciddi yan etki, miyelosupresyon veya immünosupresyon gözlenmedi. 200 mg günde iki kez verilen grupta (N=36), altı tam yanıt dahil olmak üzere objektif ve kalıcı tümör yanıtları elde edildi. Bu grupta, bir ila üç önceki tedavi almış hastaların (N=24) tedaviye en iyi yanıtı verdiği belirlendi; 24 hastanın dokuzunda (altı tam, üç kısmi) objektif yanıt, ortanca progresyonsuz sağkalım 6,2 ay, 18 ayda hastaların yüzde 30’u progresyonsuz, ortanca genel sağkalım 28,1 ay ve 24 ayda hastaların yüzde 67’si hayattaydı.
Makale, soquelitinib’in etki mekanizmasını da detaylandırıyor. İn vitro çalışmalarda uygun dozların Th2 farklılaşmasını engelleyerek Th1 yönelimi sağladığı, hasta kanı ve tümör örneklerinde yapılan biyobelirteç analizlerinde ise bu etkinin in vivo olarak da gözlendiği, Th1 hücrelerinde artış ve serum IL-5 düzeylerinde azalma ile gösterildi. RNA dizilemesiyle analiz edilen altı hastada, tedavinin sekizinci gününde tümör içi Th1 hücrelerinde artış saptandı; Corvus, bunun ilacın klinik aktivitesi ile altta yatan immünobiyolojisi arasındaki doğrudan bağlantıyı yansıttığını belirtiyor. Bulgular, hem tümör üzerinde doğrudan (intrinsik) hem de tümör mikroçevresinde dolaylı (ekstrinsik) etkiyle bağışıklık yanıtının güçlenmesine dayalı bir anti-tümör mekanizmasıyla uyumlu.
Makale, Blood dergisinin internet sitesinde ve Corvus’un yayınlar sayfasında erişime açık. Ayrıca derginin basılı bir sayısında da yayımlanacak.
Corvus, nüks/tedaviye dirençli PTCL hastalarında çok merkezli Faz 3 kayıt çalışmasına hasta alımına devam ediyor. Bu randomize kontrollü çalışmada toplam 150 nüks/tedaviye dirençli PTCL hastasının kaydı planlanıyor; soquelitinib, doktorun tercihine göre belinostat veya pralatreksat ile karşılaştırılıyor. Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım. Nüks/tedaviye dirençli PTCL tedavisinde FDA onaylı bir ajan bulunmazken, FDA soquelitinib’e T hücreli lenfoma tedavisi için Yetim İlaç Statüsü ve en az iki sistemik tedavi sonrası nüks/tedaviye dirençli PTCL’de Hızlı İnceleme Statüsü verdi.
Blood Hakkında
Blood, Amerikan Hematoloji Derneği’nin amiral gemisi dergisi olup, hematoloji alanında temel laboratuvar, translasyonel ve klinik araştırmaların yayımlandığı uluslararası bir platformdur.
Corvus Pharmaceuticals Hakkında
Corvus Pharmaceuticals, ITK inhibisyonunu bağışıklık hastalıkları ve kanser için yeni bir immünoterapi yaklaşımı olarak geliştiren klinik aşamada bir biyofarmasötik şirkettir. Şirketin öncü ürün adayı, seçici ITK inhibitörü olan oral, küçük moleküllü deneysel ilaç soquelitinib’dir. Soquelitinib, nüks/tedaviye dirençli PTCL’de Faz 3 kayıt çalışmasında ve atopik dermatit tedavisinde Faz 2 klinik çalışmada değerlendirilmektedir. Diğer klinik aşamadaki adaylar ise çeşitli kanser endikasyonları için geliştirilmektedir.
Soquelitinib Hakkında
Soquelitinib (eski adıyla CPI-818), ağızdan alınan ve ITK (interlökin-2 ile indüklenen T hücre kinazı) enzimini seçici olarak inhibe etmek üzere tasarlanmış deneysel bir küçük molekül ilaçtır. ITK, ağırlıklı olarak T hücrelerinde eksprese edilir ve T hücresi ile doğal öldürücü (NK) hücrelerin bağışıklık fonksiyonunda rol oynar. Soquelitinib’in, T hücre farklılaşmasını etkilediği, Th1 yardımcı hücrelerinin oluşumunu indüklediği, Th2 ve Th17 hücrelerinin gelişimini ve bunların salgıladığı sitokinlerin üretimini engellediği gösterilmiştir. Th1 T hücreleri, tümörlere, viral enfeksiyonlara ve diğer bulaşıcı hastalıklara karşı bağışıklık için gereklidir. Th2 ve Th17 yardımcı T hücreleri ise birçok otoimmün ve alerjik hastalığın patogenezinde rol oynar. Son çalışmalar, ITK’nın Th17 proinflamatuar hücreleri ile T regülatör baskılayıcı hücrelerin farklılaşması arasında bir anahtar görevi gördüğünü göstermiştir. ITK inhibisyonu, T regülatör hücre farklılaşmasına kaymaya yol açarak otoimmün ve inflamatuar reaksiyonları baskılayabilir. Şirket, T hücrelerindeki belirli moleküler hedeflerin inhibisyonunun, otoimmün ve alerjik hastalıklar ile kanserler (solid tümörler dahil) için terapötik fayda sağlayabileceğine inanmaktadır. İleri evre, tedaviye dirençli T hücreli lenfoma hastalarında yürütülen Faz 1/1b klinik çalışmasından elde edilen ara sonuçlar, zorlu T hücreli malignitelerde tümör yanıtları göstermiştir. Şirket, nüks/tedaviye dirençli PTCL hastalarında soquelitinib’in Faz 3 kayıt çalışmasına (NCT06561048) hasta alımına devam etmektedir. Soquelitinib ayrıca atopik dermatitli hastalarda randomize, plasebo kontrollü Faz 2 klinik çalışmada da araştırılmaktadır. İlacın kimyası, enzimolojisi ve biyolojisini anlatan bir makale, aralık 2024’te npj Drug Discovery’de yayımlanmış olup, Nature internet sitesinde ve Corvus’un yayınlar sayfasında erişime açıktır.
Periferik T Hücreli Lenfoma Hakkında
Periferik T hücreli lenfoma, Batı toplumlarında Hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık yüzde 10’unu, Asya ve Güney Amerika’nın bazı bölgelerinde ise yüzde 20-25’ini oluşturan heterojen bir malignite grubudur. En yaygın alt tipler PTCL-belirtilmemiş (PTCL-NOS) ve T foliküler yardımcı hücreli lenfomadır. Bu hastalıklarda birinci basamak tedavi genellikle kombine kemoterapidir; ancak hastaların yaklaşık yüzde 75’i ilk iki yıl içinde yanıt vermez veya nüks eder. Nüks eden hastalar çeşitli kemoterapi ajanlarıyla tedavi edilse de genel sonuçlar zayıftır; ortanca progresyonsuz sağkalım üç-dört ay, ortanca genel sağkalım ise altı-12 ay aralığındadır. Randomize çalışmalara dayalı olarak nüks/tedaviye dirençli PTCL’de onaylı ilaç bulunmamaktadır.
PTCL, ITK eksprese eden olgun yardımcı T hücrelerinin hastalığıdır; sıklıkla çok sayıda genetik mutasyon içerir ve çoğunlukla viral enfeksiyonla ilişkilidir. PTCL’nin malign hücreleri çoğunlukla Th2 fenotipi gösterir.
Atopik Dermatit Hakkında
Atopik dermatit (egzama olarak da bilinir), ciltte inflamasyon, kızarıklık, pullanma, kabarcık ve tahrişe yol açabilen kronik bir hastalıktır. Çocukların yüzde 20’sine, yetişkinlerin ise yüzde 10’una kadarını etkileyebilir; tedaviler arasında topikal, oral ve sistemik biyolojik enjeksiyonlar yer alır. Sıklıkla gıda alerjileri ve astım gibi diğer alerjik hastalıklarla birlikte görülür. Atopik dermatit, astım ve alerji gibi, inflamasyona yol açan sitokinleri salgılayan Th2 lenfositlerinin katılımını içerir. Soquelitinib’in, preklinik ve klinik çalışmalarda Th2 lenfositlerinden sitokin üretimini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: quiverquant.com
