Klinik aşamadaki biyoteknoloji şirketi ProQR Therapeutics (PRQR), kendi geliştirdiği Axiomer RNA düzenleme teknolojisiyle yürüttüğü AX-0810 adlı ilk aday molekülünün sağlıklı gönüllülerde devam eden Faz 1 çalışmasından olumlu hedef etkileşim verileri açıkladı.
AX-0810, GalNAc konjugatlı ve deri altı uygulanan bir Axiomer RNA oligonükleotidi olarak, kandaki safra asitlerinin karaciğere taşınmasından sorumlu olan NTCP adlı ana taşıyıcıyı seçici şekilde modüle etmek üzere tasarlandı. Bu yeni mekanizma sayesinde AX-0810, karaciğerde toksik safra asidi birikimini azaltmayı ve kolestatik karaciğer hastalıklarının (özellikle biliyer atrezinin) temel nedenine müdahale etmeyi hedefliyor.
AX-0810 Faz 1 Çalışması Hakkında
Çoklu artan doz (MAD) tasarımına sahip Faz 1 çalışmasında, 33 sağlıklı gönüllü yer aldı. Bunların 24’ü AX-0810, 9’u ise plasebo aldı. Katılımcılar 3 mg/kg, 6 mg/kg ve 9 mg/kg doz gruplarına ayrıldı. Bugün paylaşılan veriler, 3 mg/kg ve 6 mg/kg dozlarını alan ilk iki kohorttaki 22 katılımcıya ait bulguları içeriyor. 9 mg/kg grubuna ait veriler ise henüz açıklanmadı.
NTCP Hedef Etkileşimi Tüm Biyobelirteçlerde Doğrulandı
Veriler, biyolojik gerekçeyle ve preklinik bulgularla uyumlu şekilde NTCP hedef etkileşiminin açık kanıtlarını gösterdi. 3 mg/kg ve 6 mg/kg gruplarında AX-0810 uygulaması, serumda toplam safra asitlerinde doza bağlı olarak 8 kata kadar artışa yol açtı. Bu artış, şirketin önceden belirlediği 2 katlık hedef etkileşim eşiğinin üzerinde gerçekleşti ve NTCP modülasyonunun anlamlı bir göstergesi olarak değerlendirildi. Konjuge safra asitleri ve dolaşımdaki TUDCA seviyelerinde de doza bağlı uyumlu değişiklikler gözlendi.
AX-0810 uygulaması, karaciğerde birikmesini önleyerek dolaşımdaki hepatotoksik konjuge safra asitlerini artırdı. Bu durum, NTCP modülasyonunun özgüllüğünü ve beklenen farmakolojik profili destekledi. Ayrıca, oral TUDCA uygulaması sonrası dolaşımdaki TUDCA seviyelerindeki artış (NTCP üzerinden azalan klirens) de hedef etkileşiminin doğrulandığını gösterdi. Şirket, bağımsız biyobelirteçlerde gözlenen tutarlı doz-yanıt ilişkisinin, AX-0810 uygulaması sonrası insanlarda NTCP modülasyonuna dair güçlü kanıt sunduğunu belirtti.
Serumda konjuge safra asitlerinin artması, idrarda da doza bağlı ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde konjuge safra asidi atılımını artırdı. Bu bulgu, NTCP modülasyonunun vücudun toksik safra asitlerini azaltmasına yardımcı olabileceğini gösteriyor.
AX-0810, NTCP proteininin safra asidi bağlama bölgesini spesifik olarak düzenleyecek şekilde tasarlandı ve hormon taşınımı gibi diğer protein fonksiyonlarını koruyor. Faz 1 verileri, dolaşımdaki hormon seviyelerinde değişiklik olmadığını doğruladı ve AX-0810’ın hedeflenen etki mekanizmasını destekledi. Şirket, NTCP’nin diğer fonksiyonlarının korunmasının ve seyrek dozlama gereksiniminin, ProQR’nin RNA düzenleme yaklaşımını kolestatik hastalıklarda farklılaştıran unsurlar olabileceğini düşünüyor.
Güvenlik ve Farmakokinetik Profili
AX-0810, ilk iki kohortta olumlu bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili gösterdi; ciddi yan etki veya pruritus bildirilmedi. Farmakokinetik bulgular, sekiz haftalık yarı ömür dahil olmak üzere beklenen profille uyumlu çıktı ve hedef etkileşiminin sürdürülebilirliğini destekledi.
ProQR’nin Medikal Direktörü Dr. Cristina Lopez Lopez, üç biyobelirteçte gözlenen uyumlu yanıtların, AX-0810’ın insanlarda NTCP biyolojisini hedeflediğine dair güçlü klinik kanıt sunduğunu belirtti. Lopez, toplam safra asitlerinde 8 kata kadar doza bağlı artış, karaciğeri toksik konjuge safra asidi alımından koruyan seçici bir değişim ve oral TUDCA uygulaması sonrası dolaşımdaki TUDCA seviyelerinde artış gözlemlediklerini aktardı. Bu bulguların, beklenen farmakolojiyle uyumlu olduğu ve güvenlik ile farmakokinetik profiliyle desteklendiği ifade edildi. Sağlıklı gönüllülerdeki biyobelirteç yanıtlarının, preklinik çalışmalarda öngörülen biyolojiyle uyumlu olduğu ve biliyer atrezili hastalarda NTCP modülasyonunun potansiyeline olan güveni artırdığı vurgulandı.
Çalışmaya katılanlar, tüm kohortlarda planlanan 12 haftalık takip süreciyle izlenmeye devam ediyor. ProQR, Faz 1 çalışmasının tam verilerini yıl içinde bir tıbbi veya bilimsel konferansta sunmayı planlıyor.
AX-0811: Yeni Nesil NTCP EON, Hayvan Modelinde Kolestazı Azalttı
AX-0810 Faz 1 çalışmasında elde edilen biyobelirteç bulguları, ProQR’nin NTCP portföyünün geliştirilmesini destekliyor. Buna, şirketin yapay zekâ destekli keşif motoruyla geliştirilen yeni nesil NTCP hedefli RNA düzenleyici oligonükleotid AX-0811 de dahil. AX-0811, preklinik kolestaz hayvan modelinde belirgin kolestaz azalması gösterdi. Modellemelere göre, insanlarda daha düşük dozlarda en az 4 kat daha yüksek düzenleme ve üç aydan uzun yarı ömür potansiyeli bulunuyor. ProQR, AX-0811 için 2026 ortasında Klinik Araştırma Başvurusu (CTA) yapmayı ve yıl sonunda sağlıklı gönüllülerde ilk insan verilerini almayı hedefliyor.
NTCP Portföyünde ve Sonrasında Gelişim Adımları
Şirket, güçlü biyolojik gerekçeler ve yüksek karşılanmamış tıbbi ihtiyaç nedeniyle AX-0810 veya AX-0811’in Faz 2 geliştirmesinde ilk endikasyon olarak biliyer atreziyi seçti. Faz 2 programının tasarımına katkı sağlamak amacıyla, ProQR Çin’de biliyer atrezili pediatrik katılımcılarla araştırmacı inisiyatifli bir çalışma (IIT) yürütmeyi planlıyor. Şirket, bu çalışmadan ilk klinik verileri 2027’nin ilk yarısında açıklamayı bekliyor.
ProQR Kurucusu ve CEO’su Daniel A. de Boer, AX-0810 verilerinin hem NTCP programı hem de Axiomer RNA düzenleme platformu için önemli bir kilometre taşı olduğunu belirtti. AX-0810 ile elde edilen insan hedef etkileşim verileri ve AX-0811’in umut vadeden preklinik profili, NTCP portföyünün biliyer atrezideki önemli karşılanmamış ihtiyaca çözüm sunma potansiyeline ve Axiomer platformunun geniş uygulama alanına olan güveni artırıyor.
Yaklaşan Önemli Gelişmeler
NTCP portföyü
AX-0810’ın 9 mg/kg kohortuna ve devam eden Faz 1 çalışmasındaki 12 haftalık takibe ait verilerin 2026 sonunda açıklanması bekleniyor.
AX-0811 için Klinik Araştırma Başvurusu’nun 2026 ortasında yapılması ve yıl sonunda sağlıklı gönüllülerde ilk verilerin elde edilmesi planlanıyor.
Çin’de pediatrik biliyer atrezide IIT çalışmasından ilk verilerin 2027’nin ilk yarısında açıklanması hedefleniyor.
Düzenleyici onaylara bağlı olarak, Faz 2 programının 2027 ortasında başlaması ve ilk ara analiz verilerinin 2028 ortasında paylaşılması öngörülüyor.
Diğer adaylar
AX-0422’nin MPS1 / Hurler Sendromu (IDUA) için ilk hasta çalışmasına yönelik Klinik Araştırma Başvurusu’nun 2027 başında yapılması ve ilk verilerin 2027’nin ilk yarısında açıklanması bekleniyor.
AX-2911 (PNPLA3) için Çin’de ilk insan çalışmasının 2027’nin ilk yarısında başlatılması planlanıyor.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: stocktitan.net
