Merck (MRK), ABD ve Kanada dışında MSD olarak bilinen şirket, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) KEYTRUDA® (pembrolizumab) ve KEYTRUDA QLEX™ (pembrolizumab ve berahyaluronidaz alfa-pmph) adlı anti-PD-1 tedavilerini, Padcev® (enfortumab vedotin-ejfv) ile birlikte kas tabakasına yayılmış mesane kanseri (MIBC) olan yetişkin hastalarda ameliyat öncesi (neoadjuvan) ve ameliyat sonrası (adjuvan) tedavi olarak onayladığını duyurdu. Bu onaylar, MIBC hastalarında, cisplatin uygunluğundan bağımsız olarak, PD-1 inhibitörü ile antikor-ilaç konjugatı (ADC) kombinasyonunun ilk ve tek onaylanmış rejimi olma özelliği taşıyor.
Onaylar, Pfizer ve Astellas iş birliğiyle yürütülen ve 808 hastanın dahil edildiği Faz 3 KEYNOTE-B15 (EV-304) çalışmasının verilerine dayanıyor. Ayrıca, KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX’in Padcev ile birlikte, cisplatin bazlı kemoterapiye uygun olmayan MIBC hastalarında ameliyat öncesi ve sonrası tedavi olarak ABD’de daha önce onaylanan Faz 3 KEYNOTE-905 (EV-303) çalışmasının endikasyonunu da genişletiyor.
KEYNOTE-B15 çalışmasında, ameliyat öncesi ve sonrası uygulanan KEYTRUDA ile Padcev kombinasyonu, cisplatin bazlı kemoterapiye uygun MIBC hastalarında, neoadjuvan kemoterapi (gemcitabin ve cisplatin) ve ameliyata kıyasla, olaydan bağımsız sağkalımda (EFS) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağladı ve EFS olay riskini %47 azalttı (HR=0,53; %95 GA, 0,41-0,70; p<0,0001; 87/405 [%21] vs 146/403 [%36]). Medyan EFS, KEYTRUDA ile Padcev için ulaşılamazken, neoadjuvan kemoterapi ve ameliyat için 48,5 ay olarak hesaplandı. Ayrıca, genel sağkalımda (OS) da anlamlı bir iyileşme görüldü ve ölüm riski %35 azaldı (HR=0,65; %95 GA, 0,48-0,89; p=0,0029; 69/405 [%17] vs 99/403 [%25]). Medyan OS her iki rejim için de ulaşılamadı. Patolojik tam yanıt (pCR) oranı da KEYTRUDA ile Padcev’de %55,8 ile neoadjuvan kemoterapiye (%32,5) kıyasla anlamlı derecede yüksekti (p<0,0001). KEYTRUDA QLEX’in onaylanan endikasyonlardaki etkinliği, KEYTRUDA ile yapılan yeterli ve kontrollü çalışmalar ile KEYTRUDA QLEX ve KEYTRUDA’nın farmakokinetik, etkinlik ve güvenlik profillerini karşılaştıran ek verilerle gösterildi.
KEYTRUDA QLEX, berahyaluronidaz alfa, hiyaluronidaz veya yardımcı maddelerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX, tedavi sırasında veya sonrasında herhangi bir organda veya birden fazla organda ciddi ve ölümcül bağışıklık aracılı yan etkilere yol açabilir; bunlar arasında pnömonit, kolit, hepatit, endokrinopatiler, nefrit, dermatolojik reaksiyonlar, solid organ nakli reddi ve diğer nakil (kornea grefti dahil) reddi bulunur. Ayrıca, ciddi ve yaşamı tehdit eden infüzyon veya enjeksiyon ilişkili reaksiyonlar, allojenik hematopoietik kök hücre nakli yapılan hastalarda ölümcül komplikasyonlar, embriyo-fetal toksisite ve çoklu miyelom hastalarında mortalite artışı gibi riskler de mevcuttur. Bu yan etkiler burada listelenenlerle sınırlı olmayabilir.
Icahn Tıp Fakültesi’nden Dr. Matthew Galsky, FDA onaylarının, mesane kanseri ameliyatı sonrası hastaların neredeyse yarısında hastalığın tekrarladığına dikkat çekerek, bu gelişmenin önemli bir tedavi seçeneği sunduğunu belirtti. Dr. Marjorie Green ise, KEYNOTE-B15 ve KEYNOTE-905 sonuçlarının, perioperatif dönemde cisplatin uygunluğundan bağımsız olarak yeni tedavi seçeneklerinin potansiyelini gösterdiğini vurguladı.
KEYNOTE-B15 çalışmasının tasarımı ve ek veriler
KEYNOTE-B15 (EV-304), daha önce tedavi edilmemiş ve cisplatin bazlı kemoterapiye uygun MIBC hastalarında, ameliyat öncesi ve sonrası KEYTRUDA ile Padcev ve cerrahi (radikal sistektomi ve pelvik lenf nodu diseksiyonu) kombinasyonunu, neoadjuvan kemoterapi (gemcitabin ve cisplatin) ve cerrahi ile karşılaştıran, çok merkezli, açık etiketli, randomize Faz 3 çalışmadır. 808 hasta 1:1 oranında iki kola ayrıldı:
– Ameliyat öncesi 4 kür boyunca KEYTRUDA 200 mg ve Padcev 1,25 mg/kg, ardından ameliyat sonrası 13 kür KEYTRUDA ve 5 kür Padcev (n=405)
– Ameliyat öncesi 4 kür gemcitabin ve cisplatin, ardından izlem (n=403)
Ana etkinlik ölçütü, kör bağımsız merkezi inceleme ile değerlendirilen EFS idi. Ek ölçütler OS ve pCR oranıydı.
KEYTRUDA ile Padcev alan hastaların %87’si, gemcitabin ve cisplatin alanların ise %90’ı ameliyat oldu. Gemcitabin ve cisplatin kolunda %6 oranında adjuvan nivolumab uygulandı.
Neoadjuvan fazda, ciddi yan etkiler hastaların %27’sinde görüldü; en sık döküntü (%3,2), pnömonit/interstisyel akciğer hastalığı (%2,2) ve ishal (%1,7) idi. Ölümcül yan etkiler %1,7 oranında kaydedildi. Tedaviye bağlı olarak KEYTRUDA’nın kalıcı olarak kesilmesi %17, doz arası verilmemesi ise %29 oranında gerçekleşti. Ameliyatın iptaline yol açan yan etkiler arasında çoklu organ yetmezliği, kolon adenokarsinomu, COVID-19 pnömonisi, kardiyak arrest ve diğerleri yer aldı.
Adjuvan fazda, ciddi yan etkiler %35 oranında görüldü; en sık idrar yolu enfeksiyonu (%8), sepsis (%2,8), ishal, hiperglisemi ve pnömonit/ILD (%1,6) idi. Ölümcül yan etkiler %3,2 oranında kaydedildi. Tedaviye bağlı kalıcı kesilme %23, doz arası verilmemesi ise %39 oranında gerçekleşti.
KEYNOTE-905 çalışmasının tasarımı ve ek veriler
KEYNOTE-905 (EV-303), cisplatin bazlı kemoterapiye uygun olmayan veya reddeden MIBC hastalarında, ameliyat öncesi ve sonrası KEYTRUDA (Padcev ile veya tek başına) ile cerrahiye karşı yapılan, çok kollu, açık etiketli, randomize Faz 3 çalışmadır. 344 hasta iki kola ayrıldı:
– Ameliyat öncesi 3 kür KEYTRUDA ve Padcev, ardından ameliyat sonrası 14 kür KEYTRUDA ve 6 kür Padcev (n=170)
– Sadece radikal sistektomi ve pelvik lenf nodu diseksiyonu (n=174)
Ana etkinlik ölçütü EFS, ek ölçütler OS ve pCR oranıydı.
KEYTRUDA ile Padcev kombinasyonu, ameliyat öncesi ve sonrası uygulandığında, sadece cerrahiye kıyasla EFS olay riskini %60 azalttı (HR=0,40; p<0,0001). Medyan EFS, KEYTRUDA ile Padcev için ulaşılamazken, sadece cerrahi için 15,7 ay olarak hesaplandı. OS’de de ölüm riski %50 azaldı (HR=0,50; p=0,0002). pCR oranı ise %57,1 ile sadece cerrahiye (%8,6) kıyasla anlamlı derecede yüksekti.
Her iki kolda ameliyat olan hasta oranı %88 ve %90’dı. Sadece cerrahi kolunda %17 oranında adjuvan nivolumab uygulandı.
Neoadjuvan fazda ciddi yan etkiler %27, adjuvan fazda ise %45 oranında görüldü. Ölümcül yan etkiler neoadjuvan fazda %1,2, adjuvan fazda %7 oranında kaydedildi.
Mesane kanseri hakkında
Mesane kanseri, dünya genelinde yılda 635 binden fazla kişide teşhis edilen, en yaygın sekizinci kanser türüdür. ABD’de her yıl 84 binden fazla yeni vaka ve 17 binden fazla ölüm beklenmektedir. Klinik kılavuzlara göre yeni tanı alan mesane kanseri vakalarının yaklaşık %25’i MIBC’dir. Standart tedavi, ameliyat öncesi cisplatin bazlı kemoterapi ve ardından cerrahidir; ancak bu tedaviyi alan hastaların neredeyse yarısında hastalık tekrarlamaktadır. Ayrıca, MIBC hastalarının yaklaşık yarısı cisplatin alamamaktadır ve genellikle sadece cerrahi uygulanmaktadır.
Merck’in genitoüriner kanser araştırmaları
Merck, mesane, böbrek ve prostat kanserleri dahil olmak üzere genitoüriner (GU) kanserlerde tedavi seçeneklerini genişletmeye yönelik araştırmalar yürütüyor. Dünya genelinde GU kanserleri, yılda yaklaşık 2,6 milyon yeni kanser vakasının üzerinde bir yük oluşturuyor. Merck, 50’den fazla devam eden klinik çalışmada 22 binden fazla hastayı değerlendirerek, çeşitli hastalık evrelerinde yeni kombinasyon stratejileriyle portföyündeki ilaçların potansiyelini araştırıyor.
Merck’in erken evre kanser klinik programı
Kanserin erken evrede tespit edilmesi, hastaların uzun vadeli sağkalım şansını artırabilir. Birçok kanser, en erken evrede en tedavi edilebilir ve potansiyel olarak küratif kabul edilir. Merck, KEYTRUDA’nın ileri evre kanserlerdeki rolüne dair güçlü bilgi birikimiyle, portföyündeki ilaç ve adaylarını erken evre hastalıklarda da değerlendiriyor ve 30’dan fazla kayıt çalışması yürütüyor.
KEYTRUDA® (pembrolizumab) hakkında
KEYTRUDA, vücudun bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini tanıma ve onlarla savaşma yeteneğini artıran bir anti-programlanmış ölüm reseptörü-1 (PD-1) tedavisidir. İnsanlaştırılmış monoklonal antikor olan KEYTRUDA, PD-1 ile ligandları PD-L1 ve PD-L2 arasındaki etkileşimi engelleyerek T lenfositlerini aktive eder.
Merck, sektördeki en büyük immüno-onkoloji klinik araştırma programına sahiptir. Şu anda 2.800’den fazla çalışma, KEYTRUDA’yı farklı kanser türleri ve tedavi ortamlarında inceliyor.
KEYTRUDA QLEX™ (pembrolizumab ve berahyaluronidaz alfa-pmph) hakkında
KEYTRUDA QLEX, sabit dozda pembrolizumab ve berahyaluronidaz alfa içeren bir kombinasyon ilaçtır. Pembrolizumab, PD-1’i bloke eden bir antikor; berahyaluronidaz alfa ise pembrolizumabın deri altı uygulanmasını kolaylaştırır. KEYTRUDA QLEX, uyluk veya karın bölgesine, göbek çevresinden 5 cm uzak olacak şekilde, üç haftada bir bir dakika veya altı haftada bir iki dakika sürede deri altına enjekte edilir.
KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX’in ABD’de seçili endikasyonları
Ürotelyal Kanser
KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX, enfortumab vedotin-ejfv ile birlikte, lokal ileri veya metastatik ürotelyal kanserli yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
Her iki ilaç, tek başına, platin içeren kemoterapiye uygun olmayan veya platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında ya da neoadjuvan veya adjuvan platin içeren kemoterapiden sonraki 12 ay içinde hastalığı ilerleyen yetişkin hastalarda lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom tedavisinde endikedir.
Ayrıca, enfortumab vedotin-ejfv ile birlikte, kas tabakasına yayılmış mesane kanseri (MIBC) olan yetişkin hastalarda ameliyat öncesi ve sonrası tedavi olarak endikedir.
Her iki ilaç, tek başına, BCG’ye yanıtsız, yüksek riskli, kas tabakasına yayılmamış mesane kanseri (NMIBC) ve karsinoma in situ (CIS) olan, sistektomiye uygun olmayan veya ameliyat olmak istemeyen yetişkin hastalarda da endikedir.
KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX’in diğer seçili endikasyonları ve güvenlik bilgileri
KEYTRUDA QLEX, berahyaluronidaz alfa, hiyaluronidaz veya yardımcı maddelerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
Her iki ilaç, ciddi ve ölümcül bağışıklık aracılı yan etkilere yol açabilir. Bu yan etkiler, herhangi bir organ veya dokuda, birden fazla vücut sistemini aynı anda etkileyebilir ve tedavi sırasında veya sonrasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Hastalar, bu tür reaksiyonların klinik belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Erken tanı ve yönetim, güvenli kullanım için kritik öneme sahiptir.
KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX’in diğer önemli yan etkileri arasında pnömonit, kolit, hepatit, endokrin bozukluklar, nefrit, dermatolojik reaksiyonlar, infüzyon/uygulama ilişkili reaksiyonlar, allojenik kök hücre nakli sonrası komplikasyonlar, embriyo-fetal toksisite ve çoklu miyelom hastalarında mortalite artışı yer alır.
Çocuk ve yaşlı hastalarda kullanım
KEYTRUDA QLEX’in 12 yaş ve üzeri, 40 kg’dan ağır çocuk hastalarda belirli endikasyonlarda güvenliği ve etkinliği gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda, 75 yaş ve üzerindekilerde ölümcül yan etki oranı genç hastalara göre daha yüksektir.
Astellas, Pfizer ve Merck iş birliği hakkında
Merck, Seagen ve Astellas ile KEYTRUDA ve Padcev kombinasyonunu ürotelyal kanserli hastalarda değerlendirmek üzere klinik iş birliği anlaşması imzaladı. Pfizer, Seagen’ı aralık ayında satın aldı.
Merck’in KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX için erişim ve hasta destek programları
Merck, kanser ilaçlarına erişimi desteklemek amacıyla çeşitli programlar sunuyor. KEYTRUDA ve KEYTRUDA QLEX kullanan hastalar için geri ödeme desteği ve uygun hastalara cepten ödeme yardımı sağlanıyor. Ayrıca, hastalar ve bakım verenler için destek programları mevcut.
Merck’in onkoloji odağı
Merck, 20’den fazla yeni mekanizmaya sahip geniş bir Ar-Ge portföyüyle, 25’ten fazla tümör tipinde klinik geliştirme programı yürütüyor. Şirket, klinik araştırmalara katılım, tarama ve tedaviye erişimdeki engelleri azaltmayı ve hastaların yüksek kaliteli kanser bakımına ulaşmasını sağlamayı hedefliyor.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: stocktitan.net
