Arrowhead Pharmaceuticals (ARWR), plozasiran adlı ilacın şiddetli hipetrigliseridemi (sHTG) hastalarında yürütülen kritik Faz 3 SHASTA-3 ve SHASTA-4 çalışmalarının sonuçlarını Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Kongresi’nde açıkladı.
SHASTA-3 ve SHASTA-4 çalışmaları, birincil ve önceden belirlenmiş tüm ikincil hedeflere ulaştı. Her iki çalışmada da 12. ayda başlangıç değerine kıyasla sırasıyla yüzde 79 ve yüzde 81 oranında derin ve kalıcı trigliserid (TG) düşüşleri gözlendi (her iki çalışmada da p<0,0001). Önceden planlanmış toplu analizde, plozasiranın akut pankreatit (AP) olaylarını genel sHTG hasta popülasyonunda anlamlı şekilde azalttığı, özellikle AP riski yüksek hastalarda mutlak faydanın daha belirgin olduğu bildirildi. Her iki çalışmada da plozasiran ile tedavi edilen hastaların yüzde 90’ından fazlası 12. ayda TG düzeyini 500 mg/dL’nin (5,65 mmol/L) altına indirdi; hastaların yarısından fazlası ise 150 mg/dL’nin (1,69 mmol/L) altına ulaştı.
Arrowhead CEO’su Christopher Anzalone, SHASTA-3 ve -4 sonuçlarının temmuz ayında paylaşılan olumlu üst veriyle uyumlu olduğunu ve plozasiranın şiddetli hipetrigliseridemi tedavisinde köklü bir değişim potansiyeli taşıdığını belirtti. Anzalone, iki büyük çalışmada elde edilen derin ve tutarlı TG düşüşlerinin etkileyici olduğunu, ancak hastalar ve hekimler için en önemli gelişmenin akut pankreatit olaylarında sağlanan anlamlı azalma olduğunu vurguladı. Özellikle daha önce pankreatit geçirmiş ve yüksek riskli hastalarda bu faydanın daha belirgin olduğu ifade edildi. Üç aylık dozlama ve olumlu güvenlik-tolerabilite profiliyle birlikte bu verilerin, plozasiran için farklılaşmış bir profil ortaya koyduğunu ve daha geniş sHTG popülasyonu için düzenleyici onay başvurusu planlarını desteklediğini söyledi. Ayrıca, bu ay başında satın alınan ABD FDA Öncelikli İnceleme Kuponu’nun, ilacın hastalara daha hızlı ulaşmasını sağlayabileceği belirtildi.
Arrowhead’in Ar-Ge Başkanı James Hamilton ise SHASTA-3 ve SHASTA-4’ün, şiddetli hipetrigliseridemili hastalarda görülen çeşitliliği ve hastalık yükünü yansıtan geniş bir popülasyonu kapsadığını aktardı. Plozasiranın, trigliserid ve diğer aterojenik lipoproteinlerde derin ve kalıcı düşüşler sağladığını, tedavi edilen hastaların yüzde 90’ından fazlasının 12. ayda şiddetli hipetrigliseridemi eşiğinin altına indiğini belirtti. Akut pankreatit olaylarındaki azalmanın, toplu popülasyonda ve özellikle yüksek riskli hastalarda daha anlamlı hale geldiği vurgulandı. Hamilton, bu verilerin, plozasiran ile karaciğerde APOC3 azaltımının sHTG hastaları için önemli bir tedavi yaklaşımı olabileceğine dair güçlü kanıt sunduğunu ifade etti.
Arrowhead, Faz 3 SHASTA-3, SHASTA-4 ve MUIR-3 çalışmalarından elde edilen verilerle, plozasiran için daha geniş sHTG popülasyonunda pazarlama onayı almak üzere ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) ek yeni ilaç başvurusu (sNDA) yapmayı planlıyor. Şirket, 4 Ağustos 2026’da FDA Öncelikli İnceleme Kuponu satın aldığını ve bu başvuruda kullanmayı hedeflediğini açıkladı.
SHASTA-3 ve SHASTA-4 Faz 3 Sonuçları
SHASTA-3 ve SHASTA-4, plozasiran 25 mg’ın üç ayda bir subkutan uygulandığı, şiddetli hipetrigliseridemili yetişkinlerde yürütülen, küresel, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmalarıdır. İki çalışmada toplam 757 hasta plozasiran veya plasebo almak üzere randomize edildi.
Trigliserid ve Lipoprotein Etkileri
12. ayda, plozasiran 25 mg alan hastalarda SHASTA-3’te yüzde 79, SHASTA-4’te yüzde 81 oranında TG düşüşü kaydedildi (her iki çalışmada p<0,0001).
Başlangıç TG’si 880 mg/dL (9,94 mmol/L) ve üzeri olan hastalarda, 12. ayda medyan TG düşüşü her iki çalışmada da yüzde 85 oldu.
12. ayda, plozasiran ile tedavi edilen hastaların SHASTA-3’te yüzde 91’i, SHASTA-4’te yüzde 93’ü TG düzeyini 500 mg/dL’nin altına indirirken, plasebo grubunda bu oranlar sırasıyla yüzde 51 ve yüzde 50 oldu (her karşılaştırmada p<0,0001).
Plozasiran ile tedavi edilen hastaların SHASTA-3’te yüzde 52’si, SHASTA-4’te yüzde 55’i TG düzeyini 150 mg/dL’nin altına indirirken, plasebo grubunda bu oranlar yüzde 7,9 ve yüzde 2 olarak kaydedildi (her karşılaştırmada p<0,0001).
Plozasiran, APOC3, artık kolesterol (VLDL-C) ve non-HDL kolesterolde de anlamlı düşüşler sağladı.
Akut Pankreatit
SHASTA-3 ve SHASTA-4’teki AP olaylarının önceden belirlenmiş toplu analizinde:
Plozasiran, tüm AP olay oranını plaseboya kıyasla yüzde 78 azalttı (RR 0,22; %95 GA: 0,07-0,67; p=0,008). Bu, yüzde 4,1 mutlak risk azalmasına ve bir yıl içinde bir AP olayını önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısının (NNT) 24 olmasına karşılık geliyor.
Plozasiran, ilk AP olayı riskini anlamlı şekilde azalttı (HR 0,26; %95 GA: 0,09-0,78; p=0,016).
Başlangıç TG’si 500 mg/dL (5,65 mmol/L) ve üzeri olup daha önce AP geçirmiş hastalarda, plozasiran AP olay oranını plaseboya kıyasla yüzde 91 azalttı (RR 0,09; %95 GA: 0,02-0,41; p=0,002). Bu, yüzde 34 mutlak risk azalmasına ve bir yıl içinde bir AP olayını önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısının 3 olmasına karşılık geliyor.
Güvenlik ve Tolerabilite
Plozasiran, SHASTA-3 ve SHASTA-4’te olumlu bir güvenlik ve tolerabilite profili sergiledi. Tedaviye bağlı yan etkiler (TEAE) hem plozasiran hem de plasebo gruplarında hastaların yüzde 73’ünde bildirildi. Ciddi yan etkiler plozasiran grubunda yüzde 8,3, plasebo grubunda yüzde 10 oranında görüldü. İlaca bağlı çalışmadan ayrılma oranı plozasiran grubunda yüzde 1,4, plasebo grubunda yüzde 0,8 olarak kaydedildi.
Plozasiran ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler yüzde 14,3 ile glisemik kontrol bozulması ve yüzde 5,6 ile ishal oldu. Plasebo grubunda bu oranlar sırasıyla yüzde 8,7 ve yüzde 3,2 olarak gerçekleşti. Glisemik kontrolle ilgili yan etkilerdeki dengesizliğe rağmen, ortalama HbA1c’de başlangıca göre minimal veya hafif mutlak değişim gözlendi ve zaman içinde kötüleşme olmadı.
Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları plozasiran grubunda yüzde 3,2, plasebo grubunda yüzde 2 oranında görüldü. Anafilaksi veya sistemik aşırı duyarlılık vakası bildirilmedi. Plaseboya kıyasla trombosit sayısında veya ALT/AST düzeylerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik saptanmadı; Hy’s law kriterlerini karşılayan vaka olmadı. MRI-PDFF alt çalışmasında, karaciğer yağ oranında anlamlı bir artış izlenmedi (p=0,70).
Plozasiran ile tedavi edilen hastalarda üç ölüm gerçekleşti: İkisi kardiyovasküler nedenli, biri kronik miyelomonositik lösemiye bağlıydı. Tüm ölümlerin önceden var olan kardiyovasküler veya hematolojik hastalıklara bağlı olduğu ve tedaviyle ilişkili olmadığı değerlendirildi.
Şiddetli Hipetrigliseridemi Hakkında
Şiddetli hipetrigliseridemi (sHTG), trigliserid düzeyinin 500 mg/dL (5,65 mmol/L) üzerinde olmasıyla tanımlanır. En ağır formu, TG’nin genellikle 880 mg/dL (9,94 mmol/L) üzerine çıktığı ailesel şilomikronemi sendromudur (FCS). sHTG, akut pankreatit riskini anlamlı şekilde artırır; bu durum, tekrarlayan ataklar ve hastaneye yatış gereksinimiyle kötüleşebilir. AP riski, trigliserid açısından zengin lipoproteinlerin (TRL), özellikle şilomikronların sayısı, özellikleri ve konsantrasyonu ile orantılıdır ve TG yükseldikçe artar. Yüksek TG, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) riskini de artırabilir. TG’yi kılavuzlarda belirtilen risk eşiklerinin altına sürdürülebilir şekilde düşürecek tedavi seçenekleri sınırlıdır.
SHASTA-3 ve SHASTA-4 Faz 3 Çalışmaları Hakkında
SHASTA-3 (NCT06347003) ve SHASTA-4 (NCT06347016), şiddetli hipetrigliseridemili yetişkinlerde plozasiranın etkinlik ve güvenliğini değerlendiren, küresel, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmalardır. İki çalışmada yaklaşık 750 katılımcı, üç ayda bir 25 mg plozasiran veya plasebo olmak üzere toplam 4 doz almak üzere randomize edildi. Birincil sonlanım noktası, açlık serum trigliserid düzeylerinde başlangıca göre 12. aya kadar olan yüzde değişimdir. 12. aydan sonra uygun katılımcılara açık etiketli uzatma çalışmasına devam etme seçeneği sunulmaktadır.
REDEMPLO (plozasiran) Hakkında
REDEMPLO (plozasiran), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Health Canada, Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi, Avustralya Terapötik Ürünler İdaresi ve Avrupa Komisyonu tarafından, FCS’li yetişkinlerde diyete ek olarak trigliserid düşürmek amacıyla onaylanmıştır. REDEMPLO, bu ülkelerde hem klinik olarak tanı almış hem de genetik olarak doğrulanmış FCS hastalarında çalışılan ilk ve tek siRNA tedavisidir.
REDEMPLO, karaciğerde üretilen ve trigliseridlerin yıkım ve temizlenmesini yavaşlatarak TG düzeyini yükselten apolipoprotein C-III (APOC3) üretimini baskılamak üzere tasarlanmıştır. APOC3’ü hedefleyerek kalıcı susturma sağlayan REDEMPLO, trigliserid düzeylerinde anlamlı düşüşler sunar. REDEMPLO, üç ayda bir subkutan enjeksiyon yoluyla hastanın kendisi tarafından uygulanır.
REDEMPLO, EMA’dan FCS hastalarının tedavisi için Yetim Tıbbi Ürün statüsü; ABD FDA’dan ise FCS tedavisi için Atılım Tedavi, Hızlı Yol ve Yetim İlaç statüleri almıştır. Ayrıca, ABD FDA tarafından şiddetli hipetrigliseridemi için de Atılım Tedavi statüsü verilmiştir.
Sanofi, REDEMPLO’nun Büyük Çin bölgesindeki geliştirme ve ticarileştirme haklarını alırken, Arrowhead diğer tüm coğrafyalarda REDEMPLO’nun haklarını elinde tutmaktadır.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: gurufocus.com
