İmmüno-onkoloji alanında faaliyet gösteren Agenus (AGEN), botensilimab (BOT) ve balstilimab (BAL) kombinasyonunun mikrosatellit stabil (MSS) metastatik kolorektal kanserli (mKRK) ve aktif karaciğer metastazı olmayan, yoğun şekilde tedavi görmüş 123 hastadaki Faz 1b sonuçlarının hakemli bir dergide yayımlandığını duyurdu.
Clinical Cancer Research dergisinde yayımlanan makale, Avrupa Medikal Onkoloji Derneği Gastrointestinal Kanserler Kongresi’nde sunulan üç yıllık etkinlik verilerini temel alıyor ve BOT+BAL kombinasyonunun biyolojik etkilerine dair ek biyobelirteç analizleri sunuyor.
MSS tümörler, mKRK vakalarının büyük çoğunluğunu oluşturuyor ve geleneksel kontrol noktası immünoterapilerinden genellikle çok az veya hiç fayda görmüyor. Tamamı dahil edilen bu kohortta hastalar, ortalama üç önceki tedavi hattı aldı. BOT+BAL kombinasyonu, ortanca genel sağkalımda 21,2 ay ve üç yıllık genel sağkalım oranında yüzde 33 elde etti. Bu hasta grubunda mevcut ileri evre standart tedaviler, genellikle ortalama 10-14 ay genel sağkalım bildiriyor.
Sınırlı ilaç maruziyetine rağmen kalıcı klinik aktivite gözlendi; hastalar ortalama iki BOT ve altı BAL dozu aldı. Keşif analizlerinde, düşük tümör mutasyon yükü (TMB) ve saptanabilir PD-L1 ekspresyonu olmayan tümörlerde de yanıtlar gözlendi ve bu biyobelirteçlerin hiçbiri yanıtla ilişkili değildi. Bu bulgular, BOT’un Fc-güçlendirilmiş tasarımının, immünolojik olarak “soğuk” tümörlerde bağışıklık yanıtını başlatma amacına uygun olduğunu gösteriyor.
Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nden Dr. Benjamin L. Schlechter, bu olgun sonuçların, MSS kolorektal kanserde kontrol noktası duyarlılığı ile ilişkilendirilen geleneksel özelliklerle sınırlı olmayan kalıcı bir aktivite modeli gösterdiğini belirtti. Schlechter, yoğun şekilde tedavi görmüş ve seçenekleri azalan hastalarda BOT+BAL’ın, mevcut ileri evre standart tedavilere kıyasla tolere edilebilirlik, yanıt derinliği ve yanıt süresi açısından olumlu bir tablo sunduğunu vurguladı.
Agenus Medikal Direktörü Dr. Steven O’Day ise BOT’un, CTLA-4 blokajına Fc-aracılı bağışıklık katılımı ekleyecek şekilde özel olarak tasarlandığını ve geleneksel kontrol noktası inhibisyonuna dirençli kanserlerde antitümör bağışıklığını başlatmayı hedeflediğini ifade etti. O’Day, yayımlanan bu makalenin, dirençli MSS kolorektal kanserde gözlenen kalıcı klinik aktiviteyi biyobelirteç bulgularıyla ilişkilendirdiğini ve yeni ortaya çıkan neoadjuvan verilerle birlikte BOT+BAL’ın hastalığın daha erken evrelerinde değerlendirilmesi için gerekçeyi güçlendirdiğini söyledi.
Olgun Klinik Sonuçlar
Faz 1b kohortunda, aktif karaciğer metastazı olmayan MSS mKRK’li 123 hasta yer aldı ve bu hastalar ortalama üç önceki tedavi hattı aldı.
Yayımlanan makalede öne çıkan bulgular şöyle:
Genel sağkalım: Ortanca genel sağkalım 21,2 ay olarak kaydedildi. 24. ve 36. ayda genel sağkalım oranları sırasıyla yüzde 41 ve yüzde 33 oldu.
Objektif yanıt: Onaylanmış objektif yanıt oranı yüzde 21 olarak bildirildi; üç tam yanıt ve 23 kısmi yanıt elde edildi.
Yanıt süresi: Ortanca yanıt süresine ulaşılamadı; yanıtlar en az 37,4 aya kadar devam etti.
Hastalık kontrolü: Altı haftada hastalık kontrol oranı yüzde 69, 24. haftada klinik fayda oranı yüzde 28 olarak gerçekleşti.
Tedavisiz durum: Son takipte, hastaların yüzde 17’si sistemik antikanser tedavi almadan hayattaydı; bunların 13’ü yanıt veren hastalardı.
En Yoğun Tedavi Görmüş Hastalarda Aktivite Korundu
Mevcut ileri evre tedavileri tüketmiş 37 hastadan oluşan keşif alt grubunda, hastalar ortalama beş önceki tedavi hattı aldı. Bu grupta BOT+BAL, yüzde 22 onaylanmış objektif yanıt oranı, 16,2 ay ortanca genel sağkalım ve üç yıllık genel sağkalımda yüzde 30 oranı gösterdi. Ortanca yanıt süresi 16,6 ay, hastalık kontrol oranı yüzde 70 ve 24. haftada klinik fayda oranı yüzde 27 olarak kaydedildi. Bu da en dirençli hasta grubunda dahi klinik faydanın korunduğunu gösteriyor.
Biyobelirteç Bulguları Fc-Güçlendirilmiş Bağışıklık Aktivasyonunu Destekliyor
Keşif biyobelirteç analizlerinde, düşük tümör mutasyon yükü ve saptanabilir PD-L1 ekspresyonu olmayan hastalarda da yanıtlar gözlendi ve bu biyobelirteçlerin hiçbiri yanıtla ilişkili bulunmadı. Bu bulgular, aktivitenin geleneksel kontrol noktası duyarlılığı belirteçleriyle sınırlı olmadığını gösteriyor.
BOT’un Fc-güçlendirilmiş tasarımı, antijen sunan ve diğer miyeloid hücrelerde aktive edici Fc-gama reseptörlerini hedeflemeyi, T-hücre aktivasyonunu artırmayı, tümör içi düzenleyici T-hücreleri azaltmayı ve immünsüpresif tümör mikroçevresini yeniden şekillendirmeyi amaçlıyor.
Genişletilmiş Güvenlik Takibi ve Doz Optimizasyonu
Genişletilmiş takipte yeni bir güvenlik sinyali gözlenmedi ve tedaviye bağlı ölüm bildirilmedi. En sık görülen bağışıklık aracılı yan etki olan ishal/kolit, etkilenen hastaların yüzde 98’inde ortalama 14 günde düzeldi.
Değerlendirilen iki BOT doz seviyesinde de etkinlik tutarlıydı; hem 1 mg/kg hem de 2 mg/kg dozlarında objektif yanıt oranı yüzde 21 olarak kaydedildi. BOT 1 mg/kg + BAL kombinasyonunda, daha yüksek BOT dozuna kıyasla bağışıklık aracılı yan etki oranları daha düşük izlendi.
Metastatik Dayanıklılıktan Küratif Neoadjuvan Yaklaşıma
Bu yayın, yakın zamanda hakemli olarak yayımlanan ve rezektabl kolon kanserinde neoadjuvan BOT+BAL’ın değerlendirildiği NEST Faz 2 verilerini takip ediyor. NEST sonuçları, neoadjuvan ortamda doğrudan klinik kanıt sunarken, C-800-01 makalesi metastatik dayanıklılık ve Fc-güçlendirilmiş bağışıklık aktivasyonuna dair biyobelirteç kanıtı ekliyor. Bu bulgular, Agenus’un planladığı Faz 3 ROBBIN çalışması da dahil olmak üzere, BOT+BAL’ın neoadjuvan, küratif amaçlı MSS kolon kanserinde değerlendirilmesini destekliyor.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: yahoo.com
