Canlı biyoterapötik alanında faaliyet gösteren Seres Therapeutics (MCRB), SER-155 adlı aday ürününün, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (ICI) tedavisiyle ilişkili enterokolit (irEC) hastalarında yürütülen araştırmacı inisiyatifli bir çalışmadan elde edilen olumlu üst düzey sonuçları açıkladı. Memorial Sloan Kettering (MSK) bünyesinde, Dr. David Faleck’in yürütücülüğünde gerçekleştirilen çalışmada, ABD’de ICI tedavisi alan hastaların yaklaşık %25’ini etkileyen orta-şiddetli (2-3. derece) irEC tanılı 15 hasta değerlendirildi. Bu hasta grubunda mevcut klinik rehberler, ICI tedavisinin durdurulmasını ve sistemik immünsüpresif kortikosteroidlerin başlanmasını öneriyor. Ancak bu yaklaşım, sistemik immünsüpresyon, enfeksiyon riskinde artış, metabolik komplikasyonlar ve kanser tedavisinin sekteye uğraması gibi ciddi yan etkilere yol açabiliyor. Bu nedenle, sistemik immünsüpresif içermeyen, gastrointestinal inflamasyon ve diyareyi azaltan yeni tedavi seçeneklerine önemli bir ihtiyaç bulunuyor. Çalışmaya katılan hastalar, PD-1 inhibitörleri (Keytruda, Opdivo, Zynz), PD-L1 inhibitörleri (Imfinzi, Bavencio), CTLA-4 inhibitörleri (Yervoy, Imjudo), LAG-3 inhibitörü (Opdualag) ve bunların kombinasyonlarını içeren geniş bir ICI yelpazesinde tedavi görmekteydi. Elde edilen olumlu sonuçlar, SER-155’in irEC tedavisinde geliştirilmesine yönelik çalışmaları destekliyor.
Klinik Sonuçlar
15. Gün Verileri
SER-155 uygulamasının ardından, 15 katılımcının 12’si (%80), 15. günde immünsüpresif içermeyen klinik yanıt elde etti. Bu, immünsüpresif tedavi (kortikosteroid ve/veya biyolojik immünomodülatör) olmaksızın diyare semptomlarında en az 1 derece iyileşme olarak tanımlandı. Yanıt veren 12 hastanın 8’i (%67), 15. günde immünsüpresif tedavi olmaksızın diyare semptomlarında 2 derece veya daha fazla iyileşme gösterdi. Ayrıca, 15. günde 5 katılımcı (%33), immünsüpresif içermeyen tam klinik remisyona (diyare semptomlarının tamamen ortadan kalkması) ulaştı.
43. Gün Verileri
43. günde, 15 katılımcının 5’i (%33) immünsüpresif içermeyen klinik yanıtı sürdürdü; 2 katılımcı (%13) ise immünsüpresif içermeyen tam klinik remisyonunu korudu. 15. günde yanıt veren 12 hastanın tamamında, 43. günde diyare derecesi aynı kaldı veya daha da iyileşti. Bu hastalardan 5’i 43. günde yanıtı sürdürürken, diğer 7’sine 15. günden sonra sistemik olmayan, gastrointestinal hedefli immünsüpresif tedavi başlandı.
Güvenlik
SER-155, 43. güne kadar genel olarak iyi tolere edildi ve güvenlik açısından herhangi bir sorun saptanmadı. Bu bulgu, Seres’in allojenik hematopoietik hücre nakli (allo-HCT) hastalarında yürüttüğü Faz 1b çalışmasındaki sonuçlarla uyumlu. 43. güne kadar SER-155 ile ilişkili ciddi advers olay veya kan dolaşımı enfeksiyonu bildirilmedi. İki katılımcıda, muhtemelen vankomisin ve SER-155 ile ilişkili olabilecek, her biri orta şiddette ve çözümlenmiş toplam 4 ciddi olmayan advers olay gözlendi.
Farmakoloji
SER-155 bakteri suşlarının gastrointestinal sistemde tutunması (ilaç farmakokinetiği ve suş büyümesinin ölçütü), katılımcıların çoğunda güçlü şekilde gözlendi ve kinetik, büyüklük ve kalıcılık açısından önceki Seres klinik çalışmalarındaki bulgularla benzerlik gösterdi. Gastrointestinal inflamasyonun (dışkı kalprotektin) ve mukozal epitel bariyer bütünlüğünün (dışkı albümin) translasyonel biyobelirteçleri, tedavi öncesi yüksekken, SER-155 sonrası anlamlı şekilde azaldı ve 43. günde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler kaydedildi. Bu, irEC hastalığının iki mekanistik açıdan iyileştiğini gösteriyor. Veriler, SER-155 uygulamasının mukozal epitel bariyer bütünlüğünde iyileşmeye yol açtığını ve bu yaklaşımın başka inflamatuar ve immün hastalıklarda da geliştirilebileceğini destekliyor.
Seres Yönetim Kurulu Başkanı ve Geçici CEO’su Richard Kender, uzun süredir iş birliği yaptıkları MSK’dan gelen bu verilerin, SER-155’in irEC için immünsüpresif içermeyen bir tedavi olarak potansiyelini ortaya koyduğunu belirtti. Kender, SER-155’in irEC’de geliştirilmesine yönelik sonraki adımlar için ICI portföyüne sahip şirketler dahil olmak üzere potansiyel ortaklarla görüşmelerin sürdüğünü, ayrıca allo-HCT’de SER-155’in Faz 2 çalışmasını ilerletmek için finansman arayışlarının devam ettiğini ifade etti.
Seres Başkanı ve Baş Bilim Sorumlusu Dr. Matthew Henn ise, bu klinik ve farmakolojik sonuçların, SER-155’in mevcut tedavilerin hedeflemediği hastalık yolları üzerinden mukozal epitel bariyer bozukluğu ve gastrointestinal inflamasyonu ele alma potansiyelini vurguladığını söyledi. Henn, irEC dışında ülseratif kolit ve Crohn hastalığı gibi diğer inflamatuar ve immün hastalıklarda da Seres’in canlı biyoterapötik platformunun geliştirilmesini destekleyecek veriler elde ettiklerini belirtti.
Çalışmanın baş araştırmacısı Dr. Faleck, ICI tedavisi sırasında irEC gelişen hastaların, mevcut yönetim yaklaşımlarının sıklıkla kontrol noktası inhibitörü tedavisinin kesilmesini ve sistemik immünsüpresiflerle tedaviyi gerektirdiğini, bunun da ciddi yan etkilere yol açtığını vurguladı. Faleck, SER-155’in irEC yönetiminde sistemik immünsüpresiflere olan bağımlılığı azaltabilecek ve hastaların ICI tedavisine devam etmesine yardımcı olabilecek yeni bir yaklaşım sunabileceğini belirtti. Ayrıca, mikrobiyom temelli tedavilerin bu alandaki rolünü daha iyi anlamak için çalışmaların süreceğini ve IST sonuçlarının ileride bir tıp kongresinde sunulacağını ekledi.
MSK Kemik İliği Nakli Uzmanı ve Hücresel Terapist Dr. Jonathan Peled ise, MSK ile Seres’in on yılı aşkın süredir kanser hastalarının sonuçlarını iyileştirmeye yönelik araştırmalar yürüttüğünü, SER-155’in allo-HCT hastalarında kan dolaşımı enfeksiyonlarını anlamlı şekilde azalttığını ve irEC hastalarında elde edilen yeni sonuçların da umut verici olduğunu ifade etti.
Araştırmacı İnisiyatifli Çalışma (IST) Hakkında (NCT06801067)
Bu açık etiketli çalışma, immünsüpresif tedavi almamış, 2-3. derece (orta-şiddetli) irEC tanılı 15 katılımcıda SER-155’in etkinliğini değerlendirdi. Katılımcılara, ilk iki gün oral vankomisin ile mikrobiyom hazırlığı yapıldı, ardından 12 gün boyunca günde 2 kapsül SER-155 verildi. Birincil etkinlik sonlanım noktası, 15. günde immünsüpresif içermeyen klinik yanıt oranıydı (diyare semptomlarında en az 1 derece iyileşme ve immünsüpresif tedavi kullanılmaması). Çalışmada ayrıca SER-155’in güvenliği, tolere edilebilirliği ve farmakolojisi de değerlendiriliyor. Katılımcılar, PD-1 inhibitörleri (Keytruda, Opdivo, Zynyz), PD-L1 inhibitörleri (Imfinzi, Bavencio), CTLA-4 inhibitörleri (Yervoy, Imjudo), LAG-3 inhibitörü (Opdualag) ve bunların kombinasyonlarını içeren çeşitli ICI türleriyle tedavi görmekteydi. Tüm ICI’ların prospektüslerinde irEC, advers reaksiyonlar arasında yer alıyor.
Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörleri (ICI) Hakkında
ICI’lar, birçok tümör tipinde kanser tedavisinde devrim yarattı. Onkoloji pazarının en büyük ve en hızlı büyüyen segmentlerinden birini oluşturan ICI’ların küresel pazar büyüklüğünün 2025’te 50 milyar doların üzerinde olması bekleniyor. En bilinen ICI markaları arasında Keytruda, Opdivo ve Yervoy bulunuyor. ICI’lar, tümör hücrelerinin T hücrelerinden gizlenmek ve onları etkisizleştirmek için kullandığı PD-1, PD-L1 ve CTLA-4 gibi “kontrol noktası” proteinlerini bloke ederek bağışıklık sisteminin yeniden aktive olmasını sağlıyor. Ancak bu güçlenen bağışıklık yanıtı, sağlıklı dokulara da saldırarak irEC gibi ciddi immün ilişkili yan etkilere yol açabiliyor.
Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörüyle İlişkili Enterokolit (irEC) Hakkında
irEC (immün aracılı kolit olarak da bilinir), ICI alan hastalarda en sık ve en ciddi immün ilişkili advers reaksiyonlardan biridir. Diyare, gastrointestinal inflamasyon, karın ağrısı, dışkıda kan gibi semptomlara yol açabilir, yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir ve hayati tehlikeye varan sonuçlara ilerleyebilir. irEC, hastanede uzun yatış süreleri, yoğun bakım ihtiyacı, yüksek tekrar yatış oranları ve mortaliteyle ilişkilendirilmiştir. ABD’de orta-şiddetli irEC gelişen hastalarda (tüm ICI alanların yaklaşık %25’i), mevcut standart yaklaşım ICI tedavisinin durdurulması ve sistemik immünsüpresif kortikosteroid ve/veya biyolojik ajan başlanmasıdır. Ancak bu, hastanın bağışıklık sistemini daha da zayıflatır ve ICI tedavisinin kanser üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle, gastrointestinal inflamasyon ve diyareyi azaltan, sistemik immünsüpresif içermeyen yeni tedavi seçeneklerine önemli bir ihtiyaç devam etmektedir.
Seres Therapeutics Hakkında
Seres Therapeutics (MCRB), yenilikçi canlı biyoterapötikler geliştiren klinik aşama bir biyoteknoloji şirketidir. Şirket, özellikle ciddi yan etkilerle karşılaşan hastaların kanser tedavisine devam edebilmesini sağlayacak ve inflamatuar ile immün hastalıkları hedefleyen tedavilere odaklanıyor. Seres, ilk oral mikrobiyom tedavisi olan VOWST’un geliştirilmesine ve FDA onayına öncülük etti; bu ürün daha sonra Nestlé Health Science’a devredildi. Birden fazla bakteri suşu içeren SER-155, atılımcı tedavi ve hızlı takip statülerine sahip olup, allojenik hematopoietik kök hücre nakli (allo-HCT) hastalarında kan dolaşımı enfeksiyonlarının önlenmesi amacıyla geliştiriliyor ve finansman sağlanması halinde Faz 2’ye geçmeye hazır durumda. Şirketin canlı biyoterapötik platformunun potansiyelini değerlendirmek için irEC’de araştırmacı inisiyatifli SER-155 çalışması devam ediyor. Ayrıca, inflamatuar bağırsak hastalığı için geliştirilen SER-603’ün IND öncesi çalışmaları sürüyor. Seres’in biyoterapötikleri, mukozal epitel bariyer-bağışıklık arayüzünü hedefleyerek epitel bütünlüğünü artırmayı, bağışıklık dengesini sağlamayı ve gastrointestinal sistemde zararlı bakteri kolonizasyonunu önlemeyi amaçlıyor.
Bu içerik hazırlanırken faydalanılan kaynaklar: businessinsider.com
